結果

在(zai)(zai)FaSSIF和(he)水性(xing)緩沖(chong)液(ye)中的溶解(jie)度(du)評估和(he)物理(li)化(hua)學特性(xing)。選擇了一組21種上市藥物和(he)30種來自不(bu)(bu)同(tong)研究(jiu)項(xiang)目的羅氏化(hua)合物，因為(wei)(wei)它們(men)在(zai)(zai)pH值為(wei)(wei)6.5的水性(xing)緩沖(chong)液(ye)和(he)FaSSIF介(jie)質(zhi)(zhi)中的溶解(jie)度(du)不(bu)(bu)同(tong)。作為(wei)(wei)標準做法，所有溶解(jie)度(du)和(he)表(biao)(biao)面壓力(li)剖面測量均(jun)在(zai)(zai)室(shi)溫(wen)(wen)下進行，而不(bu)(bu)是在(zai)(zai)37°C下進行。盡管溫(wen)(wen)度(du)可能會影響藥物溶解(jie)度(du)、脂(zhi)(zhi)質(zhi)(zhi)聚集體分配(pei)和(he)溶解(jie)，據報(bao)道，牛磺膽(dan)酸膠束的聚集數對溫(wen)(wen)度(du)變化(hua)相對不(bu)(bu)敏感。19該化(hua)合物組包含(han)不(bu)(bu)同(tong)的化(hua)學性(xing)質(zhi)(zhi)、廣泛的親脂(zhi)(zhi)性(xing)，并涵(han)蓋不(bu)(bu)同(tong)類型(xing)和(he)程度(du)的電荷狀態(tai)，包括(kuo)中性(xing)、酸性(xing)、堿性(xing)和(he)兩性(xing)離子分子。表(biao)(biao)1列出(chu)了主要理(li)化(hua)性(xing)質(zhi)(zhi)和(he)溶解(jie)度(du)數據。

表1。51種化(hua)合(he)物的(de)理(li)化(hua)性質和溶解度數(shu)據；除非另有說明，否則數(shu)據按實(shi)驗部分所述生成

表1。繼續的

溶解度(du)(du)(du)增(zeng)強（SE）的(de)(de)(de)范圍(wei)從(cong)0.6倍(bei)到(dao)429倍(bei)，提(ti)供了(le)廣(guang)泛的(de)(de)(de)動態觀(guan)察范圍(wei)。如圖1所示，以及先(xian)前工作所預(yu)期的(de)(de)(de)，8在FaSSIF中(zhong)測(ce)得的(de)(de)(de)藥物(wu)溶解度(du)(du)(du)接近或(huo)高(gao)(gao)于(yu)(yu)在水性(xing)緩沖液(ye)中(zhong)獲得的(de)(de)(de)溶解度(du)(du)(du)，導致SE值接近或(huo)高(gao)(gao)于(yu)(yu)1。此(ci)外，對(dui)于(yu)(yu)水溶性(xing)較低的(de)(de)(de)化合物(wu)，FaSSIF培養基中(zhong)的(de)(de)(de)SE通常較高(gao)(gao)，這一(yi)較低端主要由中(zhong)性(xing)和親脂(zhi)性(xing)化合物(wu)代表。在水溶性(xing)高(gao)(gao)于(yu)(yu)100μg/mL的(de)(de)(de)化合物(wu)中(zhong)，觀(guan)察到(dao)在水和FaSSIF介質(zhi)中(zhong)的(de)(de)(de)可(ke)比(bi)溶解度(du)(du)(du)。

圖1。測定了(le)51種(zhong)化合物(wu)在磷酸鹽和FaSSIF緩沖液(ye)中pH值為6.5時的平衡溶解度。化合物(wu)被歸類(lei)為酸(■),基地(di)(▲),中性（×）和兩性離子(●).線對(dui)應于單位線。低于檢測限的值在檢測限處繪制。

圖(tu)2顯(xian)示(shi)了SE與在pH 6.5（logD）下(xia)測定或外推的(de)(de)辛醇分配系數(shu)(shu)的(de)(de)函數(shu)(shu)關系圖(tu)，在logD和(he)溶解(jie)度增強對(dui)數(shu)(shu)之間(jian)觀(guan)察(cha)到正(zheng)趨勢（r2=0.50）。具(ju)有(you)logD的(de)(de)化(hua)合物范圍(wei)為?3到2顯(xian)示(shi)沒有(you)硒，而(er)具(ju)有(you)高親(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)（logD>4）的(de)(de)化(hua)合物顯(xian)示(shi)出持續顯(xian)著的(de)(de)硒增加（>10倍(bei)）。對(dui)于親(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)值介于2和(he)4之間(jian)的(de)(de)化(hua)合物，觀(guan)察(cha)到親(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)與對(dui)數(shu)(shu)SE之間(jian)的(de)(de)相(xiang)關性(xing)較差（r2=0.24），這表明僅對(dui)數(shu)(shu)D不足以解(jie)釋和(he)預測該親(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)范圍(wei)內化(hua)合物的(de)(de)SE（圖(tu)5B）。

圖(tu)2。在pH值為6.5時，51種化(hua)合物的溶解度增強（SE=S_-FaSSIF/S_-水溶液(ye)）是(shi)辛醇/水分配系數的函數。化(hua)合物被(bei)歸類為酸(■),基地(di)(▲),中(zhong)性(xing)（×）和兩性(xing)離子(zi)(●).高于或(huo)低于檢測限的值在檢測限處繪制。

表(biao)面(mian)(mian)活(huo)性參數(shu)(shu)的(de)測(ce)定。表(biao)面(mian)(mian)活(huo)性劑(ji)的(de)主(zhu)要參數(shu)(shu)由濃度-表(biao)面(mian)(mian)壓(ya)力曲(qu)線(xian)獲得(de)。圖3中描述(shu)了(le)代表(biao)性化合物的(de)這些參數(shu)(shu)，表(biao)2中總結了(le)完整的(de)數(shu)(shu)據(ju)集。

圖3。（A）化合物29和（B）尼群地平的表(biao)面(mian)壓力分布的代(dai)表(biao)性(xing)示(shi)例。虛線和方程描述了表(biao)面(mian)張(zhang)力參(can)數的推導過程。

將(jiang)表(biao)(biao)面(mian)(mian)性(xing)質與硒的(de)含量進行比(bi)較（圖(tu)4）。在(zai)測量和推導的(de)不(bu)同表(biao)(biao)面(mian)(mian)性(xing)質中，臨界(jie)膠束濃(nong)度（CMC）與SE呈顯(xian)著負相(xiang)關（r2=0.79），表(biao)(biao)明化(hua)合物形(xing)成(cheng)膠束的(de)傾向性(xing)越(yue)高，其在(zai)FaSSIF中的(de)增(zeng)溶程度越(yue)高。具有低(di)或無(wu)可測量CMC的(de)化(hua)合物顯(xian)示(shi)(shi)出(chu)接近1的(de)一致SE值(zhi)。其他表(biao)(biao)面(mian)(mian)參數，如界(jie)面(mian)(mian)面(mian)(mian)積、空氣?與SE相(xiang)比(bi)，水(shui)分(fen)配系數和兩親性(xing)顯(xian)示(shi)(shi)出(chu)趨勢(shi)，但不(bu)如CMC顯(xian)著。

討論

低溶(rong)(rong)解(jie)(jie)度(du)常(chang)常(chang)限制口服藥物(wu)的吸收。隨(sui)著藥物(wu)研究(jiu)項目(mu)逐漸(jian)向更(geng)(geng)大、更(geng)(geng)親油性的化(hua)合(he)物(wu)轉移，轉化(hua)為溶(rong)(rong)解(jie)(jie)度(du)更(geng)(geng)低的實(shi)體，這(zhe)種(zhong)效應變得越來越重要。20使用腸道生物(wu)相關介質（如FeSSIF和(he)FaSSIF）中的溶(rong)(rong)解(jie)(jie)度(du)數據以及基(ji)于生理學的建模方法，可以更(geng)(geng)好地預測吸收程度(du)。3眾所(suo)周知，這(zhe)些介質有(you)助于增強(qiang)化(hua)合(he)物(wu)的增溶(rong)(rong)作用；然而(er)，這(zhe)種(zhong)增強(qiang)溶(rong)(rong)解(jie)(jie)度(du)的分子驅動因素(su)仍(reng)然知之甚少。

考(kao)慮到腸道生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)介質(zhi)易(yi)于形成超分子排(pai)列，如脂質(zhi)體(ti)和膠(jiao)束，6這導致我們假(jia)設化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)表面(mian)活性(xing)(xing)劑(ji)性(xing)(xing)質(zhi)可(ke)能與(yu)其在(zai)此類環境(jing)中(zhong)的(de)溶解(jie)能力有(you)關(guan)(guan)。研究了生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)培養(yang)基的(de)表面(mian)性(xing)(xing)質(zhi)；21然而，很少關(guan)(guan)注增溶化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)固有(you)表面(mian)活性(xing)(xing)劑(ji)性(xing)(xing)質(zhi)。事實(shi)上，在(zai)膠(jiao)束體(ti)系中(zhong)的(de)增溶作用可(ke)能是通過(guo)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)與(yu)介質(zhi)中(zhong)的(de)膠(jiao)束結合(he)(he)來實(shi)現的(de)。因此，化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)形成膠(jiao)束的(de)趨勢可(ke)以作為確定增溶程度的(de)相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)屬性(xing)(xing)。

根(gen)據這一(yi)工作假(jia)設，我們(men)對一(yi)組不同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)公共和(he)(he)專利化(hua)合物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑性(xing)質進(jin)行(xing)了表(biao)征(zheng)，目的(de)(de)(de)(de)(de)是將這些表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)參(can)數與FaSSIF中相(xiang)(xiang)(xiang)對于(yu)水(shui)介質的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)解度增強程度相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)聯。根(gen)據經典的(de)(de)(de)(de)(de)吉布斯空氣熱力學理論，通過測量表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑的(de)(de)(de)(de)(de)主(zhu)要性(xing)質對化(hua)合物(wu)進(jin)行(xing)了表(biao)征(zheng)?水(shui)界(jie)面(mian)。結(jie)果表(biao)明，臨界(jie)膠束濃(nong)度（CMC）是影(ying)響最(zui)大的(de)(de)(de)(de)(de)參(can)數，與FaSSIF中觀(guan)(guan)察(cha)到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)解度增強（SE）密切相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)。其(qi)他(ta)表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑性(xing)質，如(ru)界(jie)面(mian)面(mian)積(ji)（as）、空氣?水(shui)分配系數（Kaw）和(he)(he)兩親(qin)性(xing)（ΔΔGam）與SE相(xiang)(xiang)(xiang)比也顯示(shi)出一(yi)些趨(qu)勢；然(ran)而，觀(guan)(guan)察(cha)到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)性(xing)不如(ru)CMC那么(me)清楚。此外(wai)，由于(yu)as、Kaw和(he)(he)ΔΔGam部分依賴于(yu)CMC，因此觀(guan)(guan)察(cha)到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)將其(qi)與SE關(guan)聯的(de)(de)(de)(de)(de)趨(qu)勢可能與CMC的(de)(de)(de)(de)(de)影(ying)響有關(guan)。

這些結(jie)(jie)果表(biao)(biao)明(ming)，具有(you)高傾向(xiang)于自身形成膠(jiao)(jiao)束(shu)系統（低CMC）的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)通過結(jie)(jie)合(he)(he)FaSSIF膠(jiao)(jiao)體排列(lie)表(biao)(biao)現出良好(hao)的(de)(de)(de)溶解能(neng)力。相反，具有(you)高或(huo)無可(ke)觀察CMC（即不形成膠(jiao)(jiao)束(shu)）的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)顯示出可(ke)忽略的(de)(de)(de)SE。這表(biao)(biao)明(ming)，將(jiang)化(hua)合(he)(he)物(wu)整合(he)(he)到(dao)FaSSIF膠(jiao)(jiao)束(shu)結(jie)(jie)構中是增(zeng)溶的(de)(de)(de)先決條件，并且僅(jin)用logD表(biao)(biao)達的(de)(de)(de)與(yu)非(fei)極性(xing)膠(jiao)(jiao)束(shu)/囊泡結(jie)(jie)構域的(de)(de)(de)疏水相互作(zuo)用不能(neng)解釋(shi)SE。后一(yi)點的(de)(de)(de)例子可(ke)以是化(hua)合(he)(he)物(wu)22（logd2.9；se0.6；CMC>10000μM）或(huo)甲芬那酸（logd3.0；se2.4；CMC>10000）；盡管具有(you)很高的(de)(de)(de)親脂性(xing)，但沒有(you)或(huo)限制硒(xi)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)，可(ke)能(neng)與(yu)它(ta)們不能(neng)在膠(jiao)(jiao)束(shu)中締合(he)(he)有(you)關。

以前曾(ceng)使用一組參考化合(he)物(wu)觀察到，電離酸性化合(he)物(wu)的(de)(de)(de)硒通常低于電離堿(jian)。結果(guo)表(biao)明(ming)，由于與帶負電荷的(de)(de)(de)FaSSIF介質組分之間的(de)(de)(de)靜電排斥作用，離子(zi)酸在(zai)FaSSIF中的(de)(de)(de)溶解度沒(mei)有增(zeng)加。8在(zai)目前的(de)(de)(de)研(yan)究中，對(dui)于幾個涵(han)蓋(gai)更(geng)廣泛化學(xue)空間的(de)(de)(de)專利化合(he)物(wu)，我們(men)沒(mei)有發(fa)現離子(zi)化酸或堿(jian)之間硒的(de)(de)(de)任(ren)何顯(xian)著溶解度差異，這表(biao)明(ming)靜電相互(hu)作用可能(neng)被其他因素掩(yan)蓋(gai)或覆蓋(gai)，如化合(he)物(wu)的(de)(de)(de)構象和親油性。

在(zai)(zai)以前(qian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)研究(jiu)中(zhong)(zhong)(zhong)，增(zeng)(zeng)溶程(cheng)度與該化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)有關。7,22尤(you)其是(shi)，Mithani7表明存(cun)在(zai)(zai)膽(dan)鹽(yan)時(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)增(zeng)(zeng)溶率直(zhi)(zhi)接(jie)取決(jue)于(yu)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)。盡管Mithani使用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)術語增(zeng)(zeng)溶率并不(bu)完全對應于(yu)本研究(jiu)中(zhong)(zhong)(zhong)使用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)術語SE，但兩者都直(zhi)(zhi)接(jie)相(xiang)(xiang)關，并且(qie)預(yu)計(ji)取決(jue)于(yu)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)。有趣的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)，Mithani的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)研究(jiu)報(bao)告稱，在(zai)(zai)禁(jin)食條件下，膽(dan)汁鹽(yan)水平低于(yu)CMC時(shi)(shi)，溶解(jie)(jie)度的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)增(zeng)(zeng)加非(fei)常有限，隨后在(zai)(zai)喂食條件下，溶解(jie)(jie)度顯(xian)著增(zeng)(zeng)加，尤(you)其是(shi)對于(yu)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)化(hua)(hua)合物(wu)。類似(si)地(di)，Fagerberg等人22顯(xian)示(shi)，隨著化(hua)(hua)合物(wu)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)增(zeng)(zeng)加，增(zeng)(zeng)溶率增(zeng)(zeng)加。在(zai)(zai)我們的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)工作(zuo)中(zhong)(zhong)(zhong)，覆蓋了(le)(le)更大的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)范圍(wei)(wei)，logD與溶解(jie)(jie)度增(zeng)(zeng)強呈(cheng)正相(xiang)(xiang)關。然而，我們的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)研究(jiu)表明，CMC與SE的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)關性(xing)(xing)好(hao)(hao)于(yu)logD（圖(tu)5和(he)(he)圖(tu)6）。特別(bie)是(shi)在(zai)(zai)檢查藥物(wu)中(zhong)(zhong)(zhong)經(jing)常遇到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)范圍(wei)(wei)內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)時(shi)(shi)（logD介(jie)于(yu)2和(he)(he)4之(zhi)間），很明顯(xian)logD不(bu)能正確預(yu)測(ce)SE，因此(ci)不(bu)能用(yong)作(zuo)SE優(you)化(hua)(hua)目的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)穩(wen)健預(yu)測(ce)因子，而此(ci)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)范圍(wei)(wei)內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)CMC提(ti)供了(le)(le)SE的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)良好(hao)(hao)描述（圖(tu)5）。值得注意的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)，CMC和(he)(he)logD似(si)乎正相(xiang)(xiang)關（圖(tu)6），表明SE和(he)(he)logD之(zhi)間觀(guan)察到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)關性(xing)(xing)可能反(fan)映了(le)(le)logD如何影(ying)響化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)CMC。

圖(tu)5。根據(ju)對數CMC（μM，A）和(he)pH 6.5下的(de)辛醇分(fen)配系(xi)數（logD6.5；B）繪制(zhi)溶解度增強(qiang)曲線。數據(ju)集僅限于顯示logD6的(de)化合(he)物。5個(ge)在2到4之(zhi)間。圖(tu)B中(zhong)的(de)開放圓對應于從(cong)文獻檢(jian)索、預(yu)測或從(cong)pH值為7.4的(de)logD推(tui)斷的(de)logD值。高于或低于檢(jian)測限的(de)值在檢(jian)測限處繪制(zhi)。

圖6。對(dui)于(yu)分類為酸的(de)(de)(de)完整化合物(wu)組（A），根據pH 6.5（logD6.5）下的(de)(de)(de)辛(xin)醇分配(pei)系(xi)數繪制對(dui)數CMC（μM）(■),基地(▲),中性離(li)(li)子(zi)（x）和兩性離(li)(li)子(zi)（?），以及logd2和logd4（B）范圍內的(de)(de)(de)化合物(wu)。圖B中的(de)(de)(de)開(kai)放圓對(dui)應于(yu)從文獻檢索(suo)、預測或從pH值(zhi)(zhi)為7.4的(de)(de)(de)logD推(tui)斷的(de)(de)(de)logD值(zhi)(zhi)。高(gao)于(yu)或低于(yu)檢測限(xian)的(de)(de)(de)值(zhi)(zhi)在檢測限(xian)處繪制。

在(zai)(zai)藥物(wu)(wu)研究項目(mu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)優化過(guo)程(cheng)中(zhong)(zhong)，不同的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)屬(shu)性(xing)(xing)被調整(zheng)，以(yi)確(que)定(ding)(ding)提(ti)供最(zui)佳臨床PK/PD和(he)最(zui)佳安全性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)可能性(xing)(xing)最(zui)高(gao)的(de)(de)(de)(de)分(fen)子。其(qi)中(zhong)(zhong)，溶(rong)解(jie)度(du)(du)是常(chang)規監(jian)測(ce)(ce)和(he)優化的(de)(de)(de)(de)參(can)數之一。通(tong)常(chang)，增加溶(rong)解(jie)度(du)(du)的(de)(de)(de)(de)選擇受(shou)到生物(wu)(wu)活(huo)性(xing)(xing)所需的(de)(de)(de)(de)結構和(he)性(xing)(xing)能要求的(de)(de)(de)(de)限(xian)制。在(zai)(zai)水溶(rong)性(xing)(xing)受(shou)到強(qiang)烈限(xian)制的(de)(de)(de)(de)情況下，早(zao)期了解(jie)可提(ti)高(gao)模(mo)擬腸(chang)液(ye)中(zhong)(zhong)溶(rong)解(jie)度(du)(du)的(de)(de)(de)(de)分(fen)子特征有(you)助于設計具(ju)有(you)改進溶(rong)解(jie)度(du)(du)的(de)(de)(de)(de)分(fen)子。盡管提(ti)高(gao)SE的(de)(de)(de)(de)最(zui)直接方(fang)法是在(zai)(zai)溶(rong)解(jie)度(du)(du)分(fen)析（包括生物(wu)(wu)相關介質(zhi)）中(zhong)(zhong)測(ce)(ce)試化合(he)物(wu)(wu)，但確(que)定(ding)(ding)或(huo)預(yu)測(ce)(ce)CMC以(yi)檢驗假設并指導藥物(wu)(wu)化學的(de)(de)(de)(de)合(he)成工作可能非常(chang)有(you)用(yong)。此(ci)外(wai)，CMC（測(ce)(ce)量或(huo)預(yu)測(ce)(ce)）可能是一個有(you)價值(zhi)的(de)(de)(de)(de)描述符(fu)，用(yong)于建立(li)新的(de)(de)(de)(de)硅模(mo)型，用(yong)于預(yu)測(ce)(ce)生物(wu)(wu)相關介質(zhi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)解(jie)度(du)(du)增強(qiang)。